（一）
由于吸烟，超重，家族史，污染食物等因素，中国的肾癌发病增速居全球之首。
经常有读者让写肾癌科普，今天就简单介绍一下它的主流治疗药物，它们是很特别的一类药物。
中国每年肾癌新诊断患者大约5万人，占成人恶性肿瘤的大约3%。早期肾癌治疗效果相对较好，治愈者不在少数。中国面临最大的问题，是其中有40%左右发现就是晚期，已经转移，因此失去单纯用手术根治的时机，而化疗和放疗对肾癌的治疗效果均不理想。
咋办呢？
很长一段时间，细胞因子疗法（包括干扰素-α和白介素-2）是一线标准治疗方案。这俩细胞因子的主要作用是激活免疫系统，从而对抗癌症。但它们有俩大问题，第一，响应率很低，只有很小部分患者肿瘤会显著缩小，第二，都有很明显的副作用。总之，细胞因子疗法不太给力，使用受到很大限制。
这样的状态维持了很多年，直到最近新型靶向药物和免疫药物出现。这让晚期肾癌的治疗有了明显进步，患者的生存期和生活质量都得到了明显提高。目前，这类药物已经取代了细胞因子疗法，成为优先选择的一线疗法。
我们今天主要谈靶向药物，尤其是中国能买到的靶向药物。
目前在中国获批上市的肾癌靶向药包括培唑帕尼，舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司，阿昔替尼等。其中培唑帕尼，舒尼替尼，索拉非尼三个药物被批准用于一线治疗。
这三个药物都是属于抗血管生成的多靶点型靶向药。它们的作用机理，用目前流行的话说，就是“饿死癌细胞”。
抗血管生成药物为何有效？是如何饿死癌细胞的呢？这三个药饿死癌细胞的效果是否有不同呢？
今天就来回答这些问题。
（二）
我们都知道，肿瘤细胞是生长很快的。正常细胞也好，肿瘤细胞也好，要快速生长并不容易，因为这过程需要大量的养料，包括氧气，葡萄糖，蛋白质等等。养料哪里来呢？和身体其它器官一样，主要来自血液循环。
因此，伴随着肿瘤生长，就必须不断有新的血管生成，把氧气，养料等必备资源源源不断地输送到肿瘤组织。如果没有足够的新血管生成，肿瘤细胞就无法持续快速生长。
（图：肿瘤生长需要新血管生成）
新血管生成是一个复杂的生物学过程，依赖的是一系列蛋白组成的信号通路。其中最重要的蛋白，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR），血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，等等。
肾癌中使用的抗血管生成靶向药物，比如培唑帕尼和舒尼替尼，就是通过特异地结合VEGFR和PDGFR等蛋白，从而阻断它的信号，阻止血管生成，让肿瘤无法获取充足养料，从而达到控制肿瘤生长的效果。这就是所谓的“饿死癌细胞”。
（三）
培唑帕尼，舒尼替尼，索拉非尼这三个肾癌一线药物应该怎么选呢？下面稍微分析一下。
索拉非尼是首个进入中国的肾癌靶向药物。在国际临床试验中，索拉非尼一线治疗肾癌中位无进展生存期为5.7个月，与对照组的干扰素效果类似（5.6个月）。它和后面出现的靶向药物相比，疗效看起来没有优势，但副作用更加明显，目前国际指南已经不推荐一线使用。
舒尼替尼的出现算是肾癌治疗的一个突破。
国际3期临床试验显示，舒尼替尼的中位无进展生存期是11个月，而干扰素只有5个月。目前，舒尼替尼是国内外指南一致推荐的晚期肾癌一线治疗用药。但它用于亚洲人群的时候出现血小板减少等副作用比例较高，很多患者需要减量或停药，影响了生活质量和依从性。
培唑帕尼是三个药物中最新的，去年2月才刚刚在中国获批上市。
它和舒尼替尼作用机理和疗效整体很类似，患者的无进展生存和总生存数据都差不多。但和舒尼替尼相比，培唑帕尼又有一点进步。关于培唑帕尼与舒尼替尼对比的大型临床研究（代号为COMPARZ）被发表在顶尖的《新英格兰医学杂志》上。
整理一下这篇论文和其它相关论文，可以得到下面一些结论：
1：两个药整体很相似，生存数据接近，没有统计学差异。
2：培唑帕尼在使用上有一些独到的优势。
• 肿瘤显著缩小比例最高，培唑帕尼是32%，舒尼替尼是25%，当然，这俩都完爆干扰素（仅有6%）。如果能用在新辅助治疗，这能增加后续手术治疗的可能，增加患者治疗效果和信心。
• 疲乏、手足综合征和血小板减少等副作用更少，患者的生活质量评分更高。2014年有人对医生和患者进行了调研，发现多数患者因为能获得更好的生活质量而选择培唑帕尼。索拉非尼副作用最强，欧美已经不用于一线治疗。
• 培唑帕尼使用更方便，因为可以连续口服给药，而舒尼替尼是4-2方案（服药4周，停药2周），这点加上副作用的差异，患者通常使用培唑帕尼的依从性更好些。
为什么培唑帕尼的疗效和副作用会不同呢？
主要是从药理来讲，因为这三个药虽然类似，但靶点不是完全一样，而且对各个靶点的抑制程度也不太一样。相比而言，这三个药之中，培唑帕尼对目标靶点（VEGFR和PDGFR）抑制比较强，同时对非目标靶点抑制比较少，尤其是FLT3，所以体现在临床上疗效不错，不良反应更少。
（三）
最后再讨论三点：
首先，肾癌也进入了精准医疗模式，并不是所有肾癌患者使用抗血管生成药物后效果都一样。根据2009年的一项重要研究，肾癌患者可以根据多项临床指标，分为低危组，中危组和高危组，这可以预测他们使用抗血管生成靶向药后的疗效。
比如， 2016年西班牙的真实世界数据显示，低危患者使用培唑帕尼后，中位无进展生存达到32.4个月！低危和中危人群占了肾癌患者的大多数，用药后可能长期生存。类似的研究结果也在韩国被重复。（具体怎么分组请咨询临床医生，或阅读参考文献3-5）
最后，简单谈一谈最新的免疫疗法。
在欧美，PD-1免疫药物已经上市用于治疗肾癌，但它现在以二线治疗为主。高危人群，或者使用抗血管生成靶向药物后出现耐药的患者是需要认真考虑免疫疗法的。到目前为止，免疫疗法在中国还没有被批准用于肾癌治疗，我们也期待尽快看到更多在中国的临床试验结果，给患者更多的选择。
靶向药物越来越好，免疫药物也出现曙光，尤其是伴随着各种组合疗法的尝试，我相信肾癌患者的生存率和生活质量还会进一步提高。
把癌症变成慢性病，我们一起努力！
参考文献：
1：Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
